MILGAMMA N POR 40MG/90MG/0,25MG CPS MOL 100

Podpůrná léčba při onemocněních postihujících především periferní nervový systém. 1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU
Milgamma N

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Složení
Léčivé látky
1 tobolka obsahuje:
Benfotiaminum                                              40 mg
Pyridoxini hydrochloridum                             90 mg
Cyanocobalaminum                                                   250 mg

Pomocné látky: sorbitol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3.    léková forma
Měkké tobolky
Popis přípravku: podlouhlé, měkké, želatinové tobolky, podélně barevně rozlišené, jedna strana růžová, druhá krémově bílá, obsahující růžovou pastu vanilkové vůně.

4.    Klinické údaje
4.1 Terapeutické indikace
Onemocnění periferního nervového systému různého původu, např. zánětlivá onemocnění periferních nervů a kořenů, diabetická a alkoholická polyneuropatie, paréza n. facialis, neuralgie n. trigeminus, radikulární syndromy, pásový opar apod. Dále při zvýšené potřebě vitamínů skupiny B.

4.2 Dávkování a způsob podání
Pokud lékař neurčí jinak, je obvyklá terapeutická dávka pro dospělé 1 tobolka 3krát denně.
 Profylakticky, v lehčích případech a při velmi kladné reakci na léčbu 1-2 tobolky denně.

Způsob podání
Tobolky se užívají celé, nerozkousané, po jídle a zapíjejí se tekutinou.

4.3 Kontraindikace
Přípravek je kontraindikován při přecitlivělosti na některou složku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při denních dávkách vitaminu B6 (pyridoxinu) do 25 mg nejsou pro kojící a těhotné ženy žádná rizika. Protože ale přípravek obsahuje 90 mg v 1 tobolce, nedoporučuje se užívat jej v těhotenství a v období laktace.

Pacienti trpící psoriázou musí mít pro užívání přípravku závažné důvody: vitamín B12 může zhoršit kožní projevy.
Není vhodné podávat u pacientů s nádorovým onemocněním.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při léčbě parkinsonismu samotnou levodopou může dojít k oslabení jejího účinku. Dále může docházet k interakcím při léčbě isoniazidem, cykloserinem, D-penicilaminem, adrenalinem, noradrenalinem a sulfonamidy.

4.6 Těhotenství a kojení
Při denních dávkách vitaminu B6 do 25 mg nejsou žádná rizika. Protože ale přípravek obsahuje v 1 tobolce 90 mg vitamínu B6, nedoporučuje se užívat jej v těhotenství a v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nejsou známy žádné takové účinky.

4.8 Nežádoucí účinky
V některých případech může docházet k alergickým reakcím (urtikaria, exantém, šokové stavy).
V ojedinělých případech může dojít k výraznému pocení, tachykardii, akné.

4.9 Předávkování
Otravy nebo projevy předávkování nebyly dosud zaznamenány.

5.    Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vitamíny
ATC kód: A11DB

Neurotropní vitamíny skupiny B mají příznivé účinky na zánětlivá a degenerativní onemocnění nervů a pohybového aparátu. Používají se nejen při léčbě stavů nedostatečnosti, ale ve vysokých dávkách mají další farmakologické vlastnosti (analgetické, antialergické účinky a účinky na podporu prokrvení).

V placebem kontrolované studii bylo pomocí MilgammaN dosaženo klinicky relevantního zlepšení bolestivosti a poruch senzibility u pacientů s diabetickou polyneuropatií (Ledermann, Therapiewoche 20, 1989).
Další placebem kontrolovaná studie prokázala signifikantní zlepšení přenosu nervového vzruchu při aplikaci kombinovaného přípravku Milgamma N (benfotiamin, vitamín B6 a vitamín B12 )v terapii diabetické polyneuropatie. Sledování prováděné ještě devět měsíců po skončení studie tento pozitivní efekt potvrdilo (Stracke et al, 1996).

Benfotiamin je dalším vývojovým produktem a aktivnější formou vitamínu B1. Vyznačuje se následujícími výhodami oproti tradičnímu vitamínu B1:
1.     Benfotiamin je resorbován 3-5krát lépe než ekvivalentní množství aneurinhydrochloridu.
2.     Přeměna na kokarboxylázu, aktivní substanci při látkové výměně, je při užití benfotiaminu 2-3krát větší než po podání stejného množství vitamínu B1.
3.     Benfotiamin je nesrovnatelně rezistentnější proti účinku enzymu thiaminázy.
4.     Po požití i velmi vysokých dávek benfotiaminu nebyly pozorovány žádné anafylaktické reakce.
5.     Zatímco aneurinhydrochlorid působí proti peristaltice střev, má benfotiamin lehce povzbuzující účinek na hladké svalstvo.
6.     Benfotiamin je bez chuti a bez zápachu. Známý nepříjemný tělesný zápach, který je typický u klasického vitamínu B1 , se nevyskytuje.

Vitamín B6 reguluje odbourávání bílkovin, tuků a uhlohydrátů. Jeho neurotropního účinku se využívá např. při terapii hydrazidem kyseliny izonikotinové pro prevenci neuritid. Extrapyramidální syndromy jsou tlumeny jeho působením na mozkový kmen.

Vitamín B12 je nepostradatelný pro buněčný metabolismus, normální tvorbu krve a fungování nervového systému. Katalyzuje biologickou syntézu nukleových kyselin a tím tvorbu nových buněčných jader. Při vysokých dávkách má vitamín B12 kromě toho analgetické a antialergické vlastnosti a účinky podporující prokrvení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním užití benfotiaminu probíhá ve střevě působením fosfatáz defosforylace na S-benzoylthiamin (SBT). Ten je rozpustný v lipidech a má proto vysokou permeabilitu. SBT je resorbován bez podstatné přeměny na thiamin.


Enzymatická debenzoylace na thiamin probíhá až později, přičemž působením thiaminkinázy dochází k přeměně na kokarboxylázu. V organismu je denně odbouráván cca 1 mg thiaminu. Přebytek thiaminu je vylučován močí.
Absence dostatečného množství kokarboxylázy v krvi má za následek hromadění intermediárních produktů odbourávání, jako pyruvátu, laktátu a ketoglutarátu v krvi a tkáních, na které reaguje obzvlášť citlivě svalstvo, myokard a CNS. Benfotiamin působí proti kumulaci těchto toxických látek. Již jediná aplikace benfotiaminu prokazuje analgetický efekt.

Pro stanovení vitamínu B6 je vhodný tryptophanový zatěžovací test. Po perorálním užití 0,1 g L-tryptophanu na kg tělesné váhy činí vyloučení kyseliny xanthurenové obecně méně než 30 mg/24 hodin. Vyšší hladina vylučování kyseliny xanthurenové poukazuje na nedostatek vitamínu B6.
Pyridoxin, pyridoxal a pyridoxamin jsou velmi rychle absorbovány, fosforylovány a oxidovány na pyridoxal-5-fosfát (PALP) a pyridoxal. Hlavní produkt vylučování představuje kyselina 4-pyridoxinová.

Vitamín B12 uvolňovaný během procesu trávení potravy se váže na intrinsic faktor (IF). Tento glykoprotein je tvořen parietálními buňkami žaludku. Komplex vitamínu B12 – IF je rezistentní vůči proteolytickým enzymům a dostává se do distálního ilea, kde se váže na specifické receptory, čímž dochází k resorpci vitamínu. Vitamín B12 je přiváděn mukózou ke kapilární cirkulaci, kde se váže na transportní protein transkobalamin. Tento komplex je rychle přijímán játry, kostní dření a dalšími proliferujícími buňkami.
Absorpce je narušena u pacientů s chybějícím intrinsic faktorem, u pacientů s malabsorpcí nebo s onemocněními či malformacemi střeva, po gastroktomii nebo při vytváření autoimunních protilátek. Z potravy se absorbuje zpravidla jen 1,5-3,5 mg vitamínu B12.
Vitamín B12 je vylučován žlučníkem a podléhá enterohepatálnímu oběhu. Vitamín B12 přechází do placenty.

Biologická dostupnost
Výrazně lepší biologickou dostupnost benfotiaminu dokládá nová porovnávací studie od BITSCHE, 1989, uskutečněná na 12 mladých osobách mužského pohlaví. Resorbované množství benfotiaminu se zvyšuje úměrně užívané dávce. Substance nepodléhá na rozdíl od thiaminů saturační kinetice. Zatímco ve vodě rozpustného vitamínu B1 je resorbováno maximálně jen 10 mg, činí biologická dostupnost benfotiaminu takřka 100%. Navíc je benfotiamin v tkáních déle retinován.

Rovněž v porovnání s ostatními v lipidech rozpustnými deriváty thiaminu má benfotiamin jednoznačné výhody. Bitsch v roce 1992 tak mohl v porovnávací studii metodou Cross-over dokázat, že např. hodnota AUC (plocha pod koncentračním časovým profilem) činila po podání benfotiaminu v plazmě 4násobek příslušné hodnoty fursulthiaminu; maximální koncentrace thiaminu (cmax) v plazmě byla po podání benfotiaminu více než 2násobná v porovnání s hodnotami fursulthaminu.  
Pro určení stavu vitamínu B1 jsou vhodná měření aktivit enzymů v erytrocytech v závislosti na TPP, jako např. transketoláza a rozsah její reaktivity. Koncentrace v plazmě se pohybují mezi 2-4 mg/100 ml.
Hodnoty séra u PALP se u dospělých pohybují v průměru kolem 1,2 mg/100 ml.
Koncentrace vitamínu B6 v krvi je průměrně 6 mmol/100 ml.
Hypervitaminózy nebo vedlejší účinky nebyly pozorovány ani po podání denních dávek obsahujících 1 g po dobu týdnů a měsíců.
Obvykle se koncentrace v plazmě vitamínu B12 pohybují mezi 200-900 pg/ml, při nedostatku < 200 pg/ml. Cirkulující vitamín B12 odpovídá jen 0,1% celkového množství vitamínů.
Denní potřeba vitamínu B12 je cca 1 mg. Vitamín B12 necirkulující v organismu se ukládá především v játrech. Je-li „body-pool“ 3-5 mg, činí obsah v játrech 50-90%.
Resorpci vitamínu B12 brzdí kolchicin, ethanol a neomycin (zde se indikuje parenterální indikace). Rovněž orální antidiabetika typu biguanidu a kyseliny p-aminosalicylové, stejně jako chloramfenikol a vitamín C interferují s resorpcí vitamínu B12.
Biologický poločas rozpadu cyanokobalaminu v plazmě je 123 hodin.

5.3         Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Z dostupné literatury ani po celá desetiletí terapeutického používání nevyplývají žádné náznaky na mutagenní, karcinogenní nebo reprodukčně toxické vlastnosti benfotiaminu a vitamínu B12.

6.         Farmaceutické údaje
6.1      Seznam pomocných látek
Tuky, čištěný řepkový olej, sojový lecitin, homovanilin, hydrogenfosforečnan vápenatý, želatina, glycerol 85%, sorbitol, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172)







6.2      Inkompatibility
Benfotiamin nevykazuje z větší části inkompatibility charakteristické pro thiamin. Pouze v kombinaci s aminofylinem, s vitamínem C a při vysokých teplotách nebo vysoké vlhkosti vzduchu a v kombinaci s vitamínem B2 docházelo ke změnám barvy substance.
Vitamín B12 je nekompatibilní s oxidujícími a redukujícími látkami a se solemi těžkých kovů. V roztocích obsahujících thiamin dochází vlivem produktů odbourávání thiaminu k rychlému rozkladu vitamínu B12 a ostatních faktorů B-komplexu (nízké koncentrace iontů železa mohou před tímto jevem poskytovat ochranu). Rovněž riboflavin především za současného působení světla působí destruktivně; nikotinamid urychluje fotolýzu, zatímco antioxidanty působí opačně. 

6.3         Doba použitelnosti
2 roky

6.4         Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, při teplotě do 25ºC, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5         Druh obalu a velikost balení
AI/PVC blistr, krabička.
,
velikost balení:
20, 50 a 100 tobolek
klinická balení po 500, 1000 a 5000 tobolkách.

6.6       Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7             držiteL rozhodnutí o registraci
Wörwag Pharma GmbH & Co., KG
Calwer Str. 7
71034 Böblingen
Německo

8.         Registrační číslo
86/936/95-C

9.         Datum PRVNÍ registrace / prodloužení registrace
6.12.1995 / 24.3. 2010

10.         DATUM REVIZE textu
24. 3. 2010